Bacterias-muestran-mayor-resistencia-antibioticos_LPRIMA20160603_0125_33.jpgEn este caso el microorganismo es resistente debido a su impermeabilidad al compuesto o a carecer de la diana donde ejerce su acción el agente antimicrobiano. Por ejemplo, las bacterias del genero micoplasma son intrínsecamente resistentes a los antibióticos betalactamicos debido a que carecen de pared celular y, por lo tanto, de peptidoglucano. Entre otros ejemplos de resistencia natural cabe destacar el de las bacterias de la familia Enterobacteriaceae a la vancomicina o el de algunos Gram positivo a la polimixina B.

Resistencia adquirida

Es el tipo de resistencia más frecuente y que mayor relevancia clínica presenta. Se encuentra en aquellos microorganismos que en un principio eran sensibles a un determinado antibiótico y que, mediante diversos mecanismos, han adquirido la capacidad de ser resistentes a dicho compuesto. Existen diversos mecanismos:

1 Mutaciones cromosómicas

En este caso se producen cambios en la secuencia genómica que posibilitan la resistencia.

Se trata de mutaciones que presentan una transmisión vertical (se transmiten a la descendencia), aparecen de forma espontánea, son irreversibles y aparecen tras la administración del antibiótico.

2 Resistencia extracromosómica

En este tipo de resistencia adquirida se produce la transmisión de material genético extra cromosómico como plásmidos, transposones e integrones.

Los plásmidos son moléculas circulares de ADN que se encuentran en el citoplasma bacteriano, o incluidos en el cromosoma y que se replican de una manera autónoma, con independencia del ADN cromosómico. Los plásmidos que transportan los genes de resistencia a los antibióticos se denominan plásmidos R.

Los transposones son secuencias presentes en el genoma que muestran una gran capacidad

de recombinación y una gran movilidad, por lo que pueden integrarse rápidamente en distintos puntos del genoma. Concretamente, pueden transferirse desde un plásmido a otro plásmido o incluso de un plásmido a un cromosoma y viceversa. A diferencia de los plásmidos, no presentan la capacidad de autor replicación.

En cuanto a los integrones, pueden integrar en su matriz los denominados genes casette, que pueden codificar genes de resistencia a los antibióticos. Estos sistemas de transmisión están especializados en la captación y expresión de los citados genes, para lo cual están compuestos de un gen que codifica la enzima integrasa, que se encarga de reconocer el gen exógeno e integrarlo en puntos del integrón. Además, presentan lugares específicos de recombinación donde integrar los genes y un promotor, con la finalidad de expresar las secuencias integradas.

Estas secuencias pueden ser transferidas mediante diversos mecanismos: transformación, conjugación y transducción.

■■ Transformación

La bacteria capta ADN exógeno desnudo y lo incorpora en su genoma a través de fenómenos de recombinación. Es un proceso que solo se da in vivo en algunas bacterias de la misma especie, por lo que se cree que el ADN debe presentar cierta homología para que ocurra el proceso. No parece tener especial relevancia a nivel clínico Este mecanismo ha sido encontrado en algunas especies patógenas de Neisseria.

■■ Conjugación

En este mecanismo se produce una transferencia de material genético entre dos bacterias a través de los denominados pili sexuales, túbulos de proteínas que ponen en contacto ambas células.

En las células donantes se encuentran los plásmidos conjugativos, que contienen secuencias que codifican los citados pili sexuales. Es la principal vía de transmisión de resistencias presente en los microorganismos, ya que muchos plásmidos R son, además, conjugativos. Este mecanismo tiene lugar en algunas bacterias gramnegativo como enterobacterias, Pseudomonas spp., Vibrio spp.y Neisseria gonorrhoeae.

■■ Transducción

En este caso la transferencia del material genético entre una bacteria y otra ocurre a través de un fago o virus que infecta a bacterias. Es el mecanismo de transmisión de la resistencia en el caso de las penicilinasas en algunas cepas de Staphylococcus.

Dentro de la resistencia a los antibióticos, existe la posibilidad de que esta sea cruzada.

De esta forma, una bacteria, siendo resistente a un determinado compuesto, podría serlo a otro de la misma o incluso de otra familia de antibióticos. El caso más común es el de los aminoglucósidos.

Cuando un microorganismo se vuelve resistente a la gentamicina a través de una resistencia cromosomal, lo hace de igual manera frente a otros compuestos como la neomicina.

Esta resistencia se puede extender tanto a antibióticos de la misma familia como a otras familias de antibióticos.

Mecanismos de resistencia a los antibióticos

 

Producción de una enzima que inactiva al antibiótico

Este mecanismo de resistencia conlleva la inactivación del agente antimicrobiano a través de una modificación o hidrólisis del mismo. El caso más importante es el de las betalactamasas producidas por algunas bacterias, que hidrolizarían el anillo betalactámico. Sin embargo, existen otros casos como la inactivación del cloranfenicol mediante acetilación gracias a la enzima cloranfenicol acetiltransferasa y la inactivación de los aminoglucósidos a través de fenómenos de fosforilación, adenilación y acetilación.

 

Disminución de la penetración del antibiótico al lugar de acción

En este caso la bacteria se hace resistente al reducir la cantidad de antibiótico que penetra en el medio intracelular. Este fenómeno es debido a una disminución de la permeabilidad (fosfomicina, ampicilina) o principalmente a la presencia de una bomba de expulsión activa (tetraciclina).

 

Modificación del lugar de acción del antibiótico

Los cambios estructurales en los lugares de acción ocasionan una menor afinidad por el antibiótico lo que genera una disminución de su eficacia clínica.

De esta forma, modificaciones en las subunidades ribosómicas 30S y 50S generan resistencias a los aminoglucósidos y macrólidos, respectivamente. La modificación cromosómica de las PBP es el mecanismo presente en algunas cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM), Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Además, cambios en la ADN-girasa y topoisomerasa parecen ser responsables de la resistencia a las quinolonas. Finalmente, la producción de una enzima modificada conlleva la resistencia a los antibióticos sulfamidas y trimetoprim, ya que las enzimas dihidropteroato-sintetasa y dihidrofolato-reductasa presentan una menor afinidad por los citados compuestos.

 

Interacciones entre fármacos antibacterianos

En la práctica clínica habitual, la asociación de antibióticos puede producir los siguientes efectos: sinergia, antagonismo o indiferencia. De esta forma, una asociación presentará un efecto sinérgico cuando la acción combinada de ambos sea superior a la suma de la acción de cada uno por separado. Este hecho ocurre en varios casos: trimetoprim-sulfonamidas que inhiben pasos secuenciales en la síntesis del ácido fólico; betalactámicos y aminoglucósidos, ya que los primeros facilitan la penetración de los segundos, como en el caso de la sinergia en el tratamiento de la endocarditis; amoxicilina-ácido clavulánico, ya que el segundo compuesto inhibe las enzimas inactivantes produciendo una mejora en la actividad del antibiótico. En cuanto al antagonismo, la acción combinada de ambos es inferior a la suma de la acción de cada uno por separado. Este fenómeno se puede dar al combinar un antibiótico bactericida con otro bacteriostático (betalactámicos junto con tetraciclinas) o al administrar dos antibióticos que actúen en el mismo lugar de acción, ya que compiten por la diana (cloranfenicol y macrólidos). Finalmente, puede darse el caso de indiferencia, en el cual la asociación presenta los mismos efectos que la suma de los efectos de cada uno por separado